魏则西事件后 免疫疗法何去何从

（原标题：癌症免疫疗法 理想如何照进现实）

21岁滑膜肉瘤患者魏则西的离世，让其生前曾接受的“免疫细胞疗法”成为众矢之的。此前多年，包括CIK、DC-CIK等免疫细胞疗法虽未经批准，却在医疗机构普遍开展临床应用。“魏则西事件”引起舆论关注之后，国家卫计委再度明令叫停，要求自体免疫细胞治疗技术按临床研究规定执行。

然而，此次事件还远未画上句号。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹说，长远来看，肿瘤患者的治疗需求永远在那里，“挡是挡不住的，需要靠疏导”，要让细胞免疫治疗的临床应用有合法途径。一位免疫学研究专家也向南都记者表示，此次事件本质上反映了，目前监管能力已经跟不上前沿技术发展的节奏。简单叫停也不足以走出此前“上令下不行”的“失控”状态。事件后续如何善终，考验着相关主管政府部门的公信力。

狭义的癌症免疫疗法，即免疫细胞疗法。其原理是在体外培养扩增或激活患者的免疫细胞，让它们具有抗肿瘤活性，然后再输回患者体内，以此来杀死癌细胞。D C - C IK免疫疗法，就是属于免疫细胞疗法这个大类，而且是该疗法中“比较早期的一类”。

广义的癌症免疫疗法，是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治疗癌症。包括三大内容，基于细胞的方法（cell-b a s e dtherapies），抗体疗法（an-t i b o d ytherapies），细胞因子疗法（cy to kin etherapies）。

免疫细胞疗法 在国内的“异化”之路

5月9日，一名昵称“微黏王子”的知乎网友称自己是广州某医院的骨肿瘤科医生，曾建议魏则西接受靶向药物治疗。在接受南都记者采访时，“微黏王子”透露，据则西本人描述，接受生物治疗后的一段时间里，则西的病情确曾有好转，并回到学校上课。此前有媒体报道，魏则西生前曾接受的DC-CIK技术，在国外早已过时且疗效甚微，却因监管漏洞沦为国内部分医疗机构的摇钱树。“众矢之的的DC和CIK治疗的确是上一代的免疫治疗方法，但过时不等于过期，毕竟国内最好的骨与软组织肿瘤治疗中心也没得到使用PD-1、CA R-T等最新的免疫治疗的批准”，“微黏王子”如是说。

引进之初的疗效之争

癌症免疫疗法一直被认为是抗癌的转折点。与手术切除以及直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。免疫细胞疗法则是其中一类，主要包括DC、CIK、N K -T、γδT、CA R -T细胞等疗法。不过，D C和CIK细胞并非是最早进入中国的细胞免疫疗法。第一代技术名叫LA K细胞，即淋巴因子激活的杀伤细胞。

北京大学医学部免疫学系副主任王月丹告诉南都记者，20世纪90年代初，北京、上海的很多医疗单位都已在开展L A K细胞的临床试验。但对于LA K细胞的疗效，业内的评价却莫衷一是。一位参与首批免疫细胞治疗临床试验的专家向南都记者透露，LA K细胞在当时作为一种新的疗法，确实处于辅助或配角的地位，但具有一定的疗效，且对应不同癌症类别和患者个体效果会有所差异。

1990年12月，身患肺癌的贺女士在广州南方医科大学肿瘤中心接受了细胞免疫治疗临床试验：先是进行局部的治疗，将LA K细胞和基因重组细胞因子IL-2注入胸腔，并抽去胸水。1991年4月，当胸水彻底消除后，便开始全身的生物免疫治疗，即将LA K细胞和白细胞介素-2（IL-2）注入静脉。这种全身性生物免疫治疗每年两个疗程，前后共进行了5年，并于1996年重新回到工作岗位。距离接受治疗，一晃26年过去了，目前贺女士的身体状况依旧良好，她自己笑称“和正常人没什么两样”。

当时，这一案例还曾在业内引起一场关于免疫细胞疗法疗效的激烈辩论。贺女士的主治医师、南方医科大学肿瘤中心罗荣城教授认为，该患者的成功康复正是得益于免疫细胞疗法。他称，LA K细胞对晚期恶黑、肾癌病人和癌症胸腹水病人的有效率达30%，其中还有相当一部分可以完全治愈。但肿瘤学界其他专家当时则发出不同声音：手术及化疗后的胸水和心包积液属是正常反应，并不意味着癌细胞仍然存在。这部分专家认为，事实上手术及化疗已成功清除患者体内的癌细胞，而后来的生物免疫治疗是在此基础上进行的康复治疗。

监管权限数易其手

疗效之争尚未得出结果，免疫疗法在中国就吃了第一张黄牌。1994年底，当时卫生部下发《关于禁止LA K细胞制剂非法临床使用的通知》，禁止了LA K细胞制剂非法临床使用，只允许在批准的情况下进行临床试验。贺女士参加的临床试验，因为获得了有关部门的批准，并未终止。

20年前的那份通知，与国家卫计委近日重申自体免疫细胞治疗技术仅按临床研究的做法似乎有些异曲同工。仔细研读原卫生部的通知可以发现，在90年代，人体细胞制剂按照“药政法规”来监管。1998年机构改革，原药政管理局脱离卫生部，与原国家经贸委管理的国家医药管理局合并，成立国家药品监督管理局。2003年，又在此基础上成立“国家食品药品监督管理总局”。这是细胞免疫疗法的监管权首次易手。

2003年3月，接过权杖的“食药监总局”制定了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，要求人体细胞治疗在投入临床前，要经过毒性试验、致癌试验在内的安全性评价和体内/体外的有效性评价。可惜好景不长，2005年国家食药监总局的一场人事地震后，不再对这一领域进行监管。直到2009年3月，原卫生部发布《医疗技术临床应用管理办法》，将自体免疫细胞治疗技术（或称细胞免疫疗法）列为首批允许临床应用的第三类医疗技术。即安全性、有效性尚需临床研究进一步验证，属于严格控制管理的医疗技术，并规定由卫生部门进行准入审批。

自此，细胞免疫疗法的监管权再度回到了卫生部门手中，其间经历了4年的监管真空期。工商信息显示，魏则西事件中涉及的上海柯莱逊生物技术有限公司成立于2007年，正值2005至2009年间监管主体不明的时期。按照中国的医疗监管体系，药品审批是药监部门的职责，医疗技术则归属卫生计生部门监管。但免疫治疗中涉及的技术如何认定一直是一个没有厘清的问题。一位专家分析认为，管理失控的原因之一在于管理人员没有相应的知识水平，“不明白这个事情是什么，管理手段只有停和开，不明白怎么开放，应该停哪些，应该走什么样的流程。”

“第三类技术”开绿灯？

2015年7月，国家卫计委取消了第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作，要求医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。取消上述准入审批工作之后，对于一部分安全性、有效性确切，但是技术难度大、风险高，对医疗机构的服务能力、人员水平有较高要求，需要限定条件（比如造血干细胞、肿瘤深部热疗和全身热疗技术等）；或者是另外一些存在重大伦理风险，需要严格管理的医疗技术（比如性别重置技术），医疗机构应当限制临床应用。

针对上述两类医疗技术，国家卫计委也发布了《限制临床应用的医疗技术（2015版）》，而曾经列入“首批允许临床应用的第三类医疗技术目录”中的自体免疫细胞（T细胞、N K细胞）治疗技术，则未列入上述2015版的医疗技术限制名单中，根据要求“要按照临床研究的相关规定执行”。这里的“有关规定”指的是《医疗技术临床应用管理办法》，根据这一办法，第三类医疗技术的临床研究，应当由国家卫生行政部门组织并进行论证和伦理审查，也就是说第三类技术的临床研究，必须报卫生计生委审核同意，并由卫生计生委组织，各医疗机构自行组织的临床研究不能直接应用。

2015年7月之后，临床应用的大门被暂时关上了，只留下“临床研究”这一扇窗。但临床应用的口子放开6年来，各地的实际情况已着实不容乐观。2013年，一位业内人士曾向媒体透露，除了3家部队医院通过了中国人民解放军总后勤部卫生部的审批外，目前，尚无一家单位获卫计委批准。但涉足这一医疗技术，以及酝酿开展这一技术的治疗机构在全国已有300余家。新近有媒体披露，这一数据目前已增加至500家。

“刹车”之后 免疫疗法路在何方

主管部门试图重新掌控局面的同时，不少癌症患者却因为国家卫计委这一暂时的“一刀切”做法心凉了半截。上海交通大学历史系主任曹树基教授的妻子2014年2月被诊断为直肠癌4期，并有肝部、肺部、坐骨等多处转移。在经历了13次静脉化疗，8次口服药化疗，2次肝部射频消融手术之后，已经控制的病情又出现了反弹。于是，不愿放弃的患者和家属开始寻找生物免疫治疗。他们没有采纳流行的C IK疗法，而是在上海某公司进行名为T C M的过继性细胞免疫试验治疗。正准备第五个疗程的时候，他们听到了国家卫计委叫停全国所有细胞免疫治疗的消息。

不能“一棍子打死”

不仅仅是公司，国内几乎所有医院均已停止自体免疫细胞治疗技术的临床应用，有些正在接受自体细胞免疫治疗、并获得一定疗效的患者突然面临叫停感到非常困惑和不解，这些患者一般都是所有常规治疗手段失败、无药可选的晚期肿瘤病人，因此非常着急。国内一肿瘤医院院长告诉南都记者，由于时间仓促，一些病人难以接受，会有些意见，院方将会做好解释工作。

自体细胞治疗技术“刹车”之后，关于技术本身的争议却仍未有清晰答案。“D C就是D C，C IK就是C IK，简单地放在一起用就感觉有些‘不伦不类’”，王月丹向南都记者表示。在王月丹看来，用简单的CIK加入到D C中，以掩饰D C诱导技术中的缺陷，更像是“一种糊弄人的做法”。

南都记者在医学文献数据库PubM ed上搜索发现，关于D C的论文有超过6万篇，关于CIK的论文也有400多篇，而搜索D C- C IK，只有41条检索结果，几乎清一色来自中国的研究。据清华大学博士何霆介绍，C IK或者D C -CIK疗法此前在美国已经历了多年研究，但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败，没有得到上市许可。

安徽省一位细胞免疫疗法临床医生认为，说C IK一点效果也没有，是被淘汰的技术，一棍子打死，“这个观点是不对的”。CIK治疗有严格的适应症和禁忌症，对某些特殊病种如淋巴癌、黑色素瘤是可能有效的，但并非绝对有效，更非对所有恶性肿瘤有效。C IK目前更多是作为一种辅助疗法，

结合传统的三大肿瘤治疗技术，可以帮助患者提高免疫力，减少重症感染发生率、清除残留的微量肿瘤病灶、改善患者生存质量等方面有其独特优势。甚至可以大大降低化疗后因抵抗力下降、重症感染高发、不得不使用强力抗生素导致的高额医疗费用。

北大肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任郝纯毅则表示，黑色素瘤接受免疫治疗的效果比较好，但对于很多肿瘤而言，免疫治疗目前还处于研究阶段，并没有取得明显效果。D C-CIK等肿瘤治疗技术对患者有多大好处，有治疗效果的患者比例有多大？南方医科大学肿瘤研究所所长徐洋告诉南都记者，“这可能还不是完完全全能定下来的事情”，临床医生也许会说D C-CIK细胞免疫疗法效果很好，但目前我国还没有严谨的临床研究来支撑这样的说法，很多的病例随访工作也没有去做。

新一代免疫细胞疗法

在未曾审核批准任何一家医疗机构临床应用与监管缺位的大环境下，劣币驱逐良币，“撑死胆大的，饿死胆小的”的逐利心态下，细胞治疗技术在欺骗与违法中一路走上一条具有本土特色的发展道路，最终登上了神坛并轰然倒下，甚至让一种本来极有前途的癌症治疗方法，背负着负面形象进入公众视野。

与中国不同的是，C IK技术的临床应用在国外基本没有开展起来，由于医疗技术研发所需的投资非常大，如果无法获得批准产业化，就意味着亏损。C IK技术很快就被新的免疫治疗技术取代了。研究者找到了更好的选择，因而将研究重心也转移到其他技术上面了。

而在细胞治疗领域，国外也把研究重点放在一种名为C A R -T的新一代免疫细胞治疗技术上。据媒体报道，宾夕法尼亚大学和诺华公司开发的C A R -T疗法“C T L019”（用于治疗急性淋巴性白血病）已经获得美国FD A“突破性疗法”的认证，市场预计2017年有望获得FD A批准作为一种通用治疗方法上市。

在临床试验数据网站Clinicaltrials.gov上，南都记者发现中国研究者注册的关于CA R-T的临床试验有35项。其中大量都是在2015年下半年和2016年上半年注册的。开展临床试验的多为医院自有生物免疫治疗科室，其中时间最早以及项目最多的是301医院的韩为东教授项目组，此外也有公司与医院合作，组织开展的临床试验项目。

其中，一个最新的注册试验项目是广州复大肿瘤医院的陈继斌注册的。不过他告诉南都记者，有关临床试验暂未能通过医院伦理委员会的审核。此外第三军医大学西南医院、北京多赢时代科技有限公司联合国内多家医院的临床试验也还未开始，还在准备过程中。

安徽医科大学第二附属医院血液科与安徽北大未名生物经济研究院合作，对C A R -T -CD 19治疗复发难治性急性B淋巴细胞白血病进行的临床二期试验已开展7月余，目前已有10名患者主动加入临床研究试验组。据项目负责人介绍，最近还有印度和俄罗斯等境外患者多次与项目组联系，期望来中国治疗。其过程主要包括招募、筛选受试患者，向患者充分解释治疗方案和研究内容，患者签署《知情同意书》，采集分离T细胞，体外制备CA R -T细胞和回输等过程，一般大约需要2-3周就能初步观察疗效，但确切的治疗效果至少需要跟踪随访6-24个月。

“没娘的孩子”？

从临床试验走向临床应用，下一步不知道去找哪个部门审批，这是很多研究者面临的共同困局。临床研究人员不希望，细胞免疫技术经过此番折腾，到最后还是一个“没娘的孩子”。据一些患者向前述临床医生反映，做移植、做造血干细胞，常常是花了一两百万元，最后还是人财两空。但政府只要允许这种技术存在，管理上规范，病人也就不会说什么。一项新的技术也许效果很好，但只要出了一点点差错，政府管理不到位，医生就会被找麻烦，“关键是政府要科学规范管理”。

魏则西事件不断发酵，理顺国家对自体免疫细胞治疗技术的管理体制是学界目前最大的呼吁。多名肿瘤免疫治疗临床医生此前表示，向国家有关部门提交的开展细胞免疫治疗技术临床应用的审批，上交到食药监总局和国家卫计委都宛如“石沉大海”，没有下文。政府机构对审批持审慎态度，迟迟未有医疗机构获得“入场券”的一个重要原因在于，免疫细胞治疗究竟应按医疗技术由国家卫生行政部门管理，还是按药品由国家药监部门管理尚存争议，相应的审批标准也难以制定。

上海第二军医大学一位专家向南都记者表示，一项技术的实施往往得仰赖于一种制品的生产。在美国，同样的这一技术由负责药品监管架框的美国食品药品管理局（FD A ）来负责监管。而中山大学肿瘤防治中心副院长曾木圣教授则认为，每一个人的细胞制品不一样，不像药品可以在工厂大规模生产，细胞产品的制备环境非常局限，应探索按照技术去规范。

模仿美国F D A模式呼声占上风。南方医科大学国家临床重点肿瘤专科负责人罗荣城也认同，作为一个制品，就像药品一样需要具有资质的制备场所，合格的制备人员，制备出来的细胞也需要是合格的，这三点达到才能批，有批文才合法。“要简化程序，但不能没有程序”，罗荣成说，即使是公司行为，也要符合这一要求，可以走药批的路，但现在没有一个部门来管。王月丹则认为，目前中国自体细胞技术管理不仅仅是哪个部门来管的问题，还牵涉到实施主体的问题，大量生物技术公司是否有开展这个技术应用的问题也需要进一步理清，他建议减少主体。“细胞免疫治疗主要是技术风险，在制备过程中，很容易被病原体污染，这比细胞治疗本身的系统性风险要大得多。”

尽管这些问题都还未有答案，“但现在不做的话就会落后”，安徽省一位细胞免疫疗法临床医生说，国家管理部门应该组织真正懂得临床治疗的专家和基础研究科学家认真讨论，制定拿出一个规范化的方案，“至少给我们路走”。

采写：南都记者吴斌 卫佳铭 实习生陈思宇