近日，来自北卡罗莱纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）与北卡罗莱纳州立大学（North Carolina State University）的顾臻教授、朱勇教授以及Caterina Gallippi教授建立的团队研发出了一款“智能抗血栓”贴片，为血栓症的预防与治疗提供了一种新策略。这一成果，也近日在线刊登在了材料科学领域顶尖学术刊物《Advanced Materials》上。
▲这篇论文近日在线刊登在《Advanced Materials》上（图片来源《Advanced Materials》）
血栓症是全球前三位致死性血管性疾病，由体内产生的凝血块引起，每1000人中就有1-3人患病。当凝血块形成后，会阻挠人体的正常血液循环，导致肺栓塞、心脏病或中风等一系列严重后果。据统计，中国是各种血栓症发病人数最多的国家；而在美国，每年有10-30万人死于静脉血栓，相关住院人数超过50万。
目前，常规的治疗方法依赖于肝素、华法林等血液稀释剂。这些药物虽然有效，在实际使用的过程中却颇为繁琐——为了保证肝素的用量处于合适的范围，患者需要定期检测凝血功能。倘若体内肝素的浓度太高，患者会有自发出血的风险；而倘若肝素的浓度太低，可能就起不到预防血栓复发的作用。
“我们当时想要研发一种能够自动监测患者血液的贴片。在患者需要时，它能自动释放药物，”本论文的共同通讯作者之一顾臻教授说道：“这会是一个随生理信号响应，从而实现自我调控的系统。”顾臻教授课题组近年创新性地提出能生物响应的透皮微针贴片的设计思路，实现剂量可控的智能皮下递药。相关发明包括能随血糖响应的智能胰岛素贴片、胰岛细胞贴片以及能随肿瘤微环境响应缓释免疫检查点（PD-1/CTLA4）抗体的贴片等。
▲本篇论文的共同通讯作者之一顾臻教授正在和研究生讨论智能贴片的课题（图片来源：参考资料[3]）
如果要实现自我调控，关键的一步就在于如何知道患者是否有凝血的风险。为了达成这一点，科研人员们将目光投向了凝血酶（thrombin），一种能启动凝血反应的酶。研究人员找寻到一套能够对凝血酶起反应的系统——当凝血酶被激活时，这套系统能够切断特异的多肽链。如果我们把肝素加入到这套系统内，是否就能在凝血酶活化的情况下切开多肽链，释放肝素，起到治疗的作用呢？
为了验证这一想法，科研人员们利用这套系统，制造了一层布满“微针”的贴片。这些微针由通过特异多肽链接枝上肝素的透明质酸高分子构成。科研人员希望这些高分子能在接触到血液中的凝血酶后释放肝素。
▲受凝血酶浓度调控，智能贴片会自动释放肝素（图片来源：参考资料[2]）
“血液中的凝血酶越多，就需要越多的肝素来降低凝血风险，”本论文的共同第一作者之一博士研究生张宇琪说道：“因此我们设计了一款一次性的贴片，它会随着血液里的凝血酶增多而释放更多的肝素。”
在小鼠身上，科研团队测试了这款智能贴片的效果。在第一项试验中，实验组的小鼠接受了肝素注射，或使用了智能贴片；对照组的小鼠则没有采用任何有效的预防手段。在接受预防性治疗的10分钟后，这些小鼠接受了足以致死的凝血酶注射。研究人员发现，只有对照组的小鼠发生死亡，而实验组的小鼠都存活了下来。这个试验结果说明智能贴片在短期预防血栓的能力上和肝素注射没有显著差异。
而在第二项试验中，致死剂量的凝血酶在接受肝素或智能贴片的6个小时后被注入小鼠体内。在短短15分钟内，只接受肝素注射的小鼠的死亡率高达80%，而使用了智能贴片的小鼠则毫无症状。换句话说，在长期的预防效果上，智能贴片要优于普通的肝素注射。
▲这款智能贴片有望为血栓病患者带来福音（图片来源：参考资料[2]）
“这些试验结果有望带来一款能实现自我调控的闭路智能贴片，治疗受血栓症影响的患者。血栓症每年影响着成千上万的患者，我们的贴片有望较为精准地进行给药治疗，并潜在降低治疗的花费。”顾臻教授说道。
“我们正设法进一步增加贴片的载药量，使得贴片里的药物含量能根据每名患者的不同需要进行调整。我们的目标是患者可以每天更换一片，也可以隔几天更换一片，” 本论文的另一名共同第一作者博士研究生俞计成补充说：“但释放在患者体内的肝素水平，可由患者自身血液里的凝血酶含量调控。”
▲本篇论文的两名共同第一作者张宇琪与俞计成（图片来源：参考资料[3]）
研究人员相信，这项工作预示着一个良好的开端。更多的临床前试验，也有望在近期进行。我们期待这一智能贴片能早日转化，造福更多生活在血栓症风险中的患者。
参考资料：
[1] Smart Patch Releases Blood Thinners As Needed, Prevents Thrombosis in Animal Model
[2] Thrombin-Responsive Transcutaneous Patch for Auto-Anticoagulant Regulation
[3] 顾臻教授实验室官网